医学部医学科
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兵庫医科大学医学会

環境予防医学

講座(部署)紹介

血管機能と環境要因に関する研究がメインテーマであり、これに加えて動脈硬化予防のための疫学的研究を行っている。具体的な研究テーマは以下の通りである。

1. 細胞内pHの変化を介する血管機能の調節機構
2. 飲酒と血小板機能との関連性
3. iNOSおよびCOX-2発現を修飾する諸因子
4. diacylglycerol kinaseによる血管機能の調節
5. 2型糖尿病における血管合併症の予知マーカー
6. 動脈硬化予防に関する地域疫学研究
7. 血管新生の制御因子

研究の現状

概要
脈管疾患のリスク要因と病態生理に関する研究が主なテーマである。今日、日本人全体の約6割が3大生活習慣病により死亡し、そのうちの約半数を脳心血管系疾患が占めている。これらの疾患の予防につながるような新しい知見を実験および疫学の両面から探索している。以下に現在進行中の主な研究主題を列挙する。


主題
  1. 血管および血小板機能の調節機構に関する研究:
    血管平滑筋細胞、内皮細胞および血小板の受容体が刺激されるとNa+-H+交換系が活性化され細胞内pHの上昇が惹起されるが、その意義について特にカルシウムチャネル活性化の分子メカニズムとの関連を中心に検討している。血小板では細胞内アルカリ化によりTRPC1チャネルの活性化を介して血小板凝集能が亢進するが、この分子メカニズムとしてTRPC4の関与を明らかにした。
  2. アルコールの血管および血小板機能への作用に関する研究:
    飲酒は動脈硬化性疾患の発症に対して功罪両面の効果を示すことが知られている。その作用機序について、エタノールが容量性カルシウム流入(CCE)の低下により血小板機能を抑制することを明らかにした。また、他のアルコール類としてメタノールは明らかな血小板抑制効果を呈さないものの、その代謝産物である蟻酸は低濃度で血小板機能を抑制することを報告した。最近の研究では全血によるずり応力惹起血小板凝集において、エタノールは血小板凝集をその初期段階から抑制することを報告した。さらに、ポリフェノール類による抗血栓効果におけるCCEの関与についても検討しており、その分子的実体であるTRPとの関連について研究を行っている。
  3. iNOSおよびCOX-2発現を修飾するさまざまな因子に関する研究:
    血管平滑筋およびマクロファージでのiNOSおよびCOX-2発現はさまざまな疾患の病態に係わっている。これまでに我々は抗癌剤やフラボノイド化合物の一部、エタノール、糖化アルブミンなどがiNOSおよびCOX-2発現を修飾することを報告してきた。また2型糖尿病動物の血管壁ではiNOS発現が亢進するのに対してCOX-2発現は低下していることを報告し、現在その分子メカニズムについて検討している。
  4. 血管壁細胞におけるdiacylglycerol kinase (DGK) の意義:
    DGKの細胞機能における意義に関してはニューロンや心筋などで報告があるものの、不明な部分が多い。我々は血管壁細胞におけるDGKのさまざまなアイソザイムの発現を検討し、そのうち血管平滑筋細胞ではDGK-εが血管収縮物質による刺激時のストレスファイバー形成を調節していることを報告した。さらに血管内皮細胞においてDGK-εがiNOS合成における小胞体輸送を制御していることを見いだした。また阻害剤を用いた研究からDGKが血管平滑筋のサイトカイン刺激時のL-アルギニン輸送に関与することを明らかにした。
  5. 2型糖尿病における血管合併症の予知マーカーの探索:
    2型糖尿病では動脈硬化性の合併症が予後を大きく作用する。我々は、血中のd−ダイマーやシステイン化トランスサイレチンが糖尿病における血管合併症の予知マーカーになる可能性を提唱した。また、酸化HDLが血液凝固線溶系を介して動脈硬化進展を抑制する可能性を報告した。現在さまざまな観点から動脈硬化予防の予知マーカーを探索している。
  6. 生活習慣と動脈硬化との関連性についての疫学研究:
    習慣性飲酒は血圧上昇作用により脳血管疾患のリスク要因になるとともに、HDLコレステロール上昇作用や血液凝固系への抑制作用を介して抗動脈硬化作用を示すことが知られている。これまでに我々は飲酒と動脈硬化リスク要因との関係が、性、年齢、遺伝子多型、体格、治療歴などの宿主要因により大きく修飾されることを報告し、その結果をもとに、いわゆる適正飲酒のあり方について提唱してきた。2012年4月より、兵庫県篠山市において、篠山市保健福祉部健康課および兵庫医科大学ささやま医療センターの協力のもとで、疫学調査を開始した。地域在住一般住民を対象として、飲酒をはじめとした生活習慣の調査および動脈硬化リスク要因の測定を行い、動脈硬化性疾患の早期発見・早期予防につなげる新知見を探索している。

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  7. 悪性腫瘍の増大に関わる血管新生を制御する因子の探索:
    多くの悪性腫瘍の組織で見られる血管新生は腫瘍の進展に必須であり、腫瘍血管新生は予後不良と関連している。腫瘍血管新生において重要な役割を担うVEGFは多くの悪性腫瘍で分泌されるが、VEGF以外の血管新生因子も腫瘍血管新生に大きく関わる。我々はVEGFを介さない腫瘍血管新生を解析し、これまでに悪性中皮腫における新規血管新生因子を発見した。現在他の種類の悪性腫瘍におけるVEGF非依存性の血管新生因子の探索を行っている。

自己評価・点検及び将来の展望
当教室では動脈硬化症を中心とした脈管疾患の病態生理に関する基礎研究および生活習慣病の臨床疫学を教室の主な研究テーマとして研究活動に専念している。 超高齢化社会を迎えた我が国では、動脈硬化性疾患を中心とする老年病予防は極めて重要である。このように社会的にも意義の大きい研究テーマで、すでに興味深い新知見を報告しているが、今後も精度の高いデータを一流学術誌に発表していきたいと考えている。

若林 一郎 主任教授
若林 一郎 主任教授
責任者| 若林 一郎(主任教授)
専門分野:環境衛生、産業衛生、疫学、脈管学、血管生物学、血栓止血学
准教授| 丸茂 幹雄
TEL| 0798-45-6562
FAX| 0798-45-6563

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