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転写因子ChREBPの活性化阻害が示す抗肥満効果

関連疾患・研究領域 本研究に関連する疾患: 生活習慣病
研究領域: 代謝
所属部署名
兵庫医科大学
生化学
研究代表者 崎山 晴彦
研究実施者
(研究内容照会先)
崎山 晴彦
検索キーワード 転写因子、抗肥満、生活習慣病

研究概要

食生活や運動習慣の変化に伴って、肥満や糖尿病を含めたいわゆる生活習慣病は、先進国において近年増加の一途をたどり重大な問題となっている。過剰に摂取された糖質は速やかに単糖類に消化され解糖系を経て脂肪酸や中性脂肪に変換、蓄積される。糖質から脂肪酸合成経路には、多岐にわたる酵素群が関与しておりこれらの経路を担う酵素群は、翻訳後修飾や、ホルモン合成、分泌、栄養摂取などにより制御されている。

転写因子ChREBP (carbohydrate response element binding protein) は解糖系の律速酵素のひとつであるL-PK (Liver-type Pyruvate Kinase) や脂質合成系のFAS (Fatty Acid Synthase)、ACC (Acetyl CoA Carboxylase) の転写を調節していることが報告されている。

しかしながら、ChREBPには不明な点がまだまだ多く残されており、特にChREBP自体の調節メカニズムがよく分かっていないのが現状である。

我々は、ChREBP欠損(KO)マウスの解析を行ったところ、KOマウスは抗肥満効果を発揮するという知見を得た。従って、ChREBPの活性化を阻害すれば、生活習慣病に伴う種々の病態を改善できる可能性があると予想される。

ChREBPの活性化にはまず核内への移行が必須であるが、核移行のメカニズムには輸送タンパクであるimportinとの結合が不可欠である。ChREBPとimportinとの結合を阻害する化合物を現在開発中である。

科学的アピールポイント(独創性・進歩性・新規性等)

転写因子の核内移行の阻害に着目した治療薬の研究開発は数少ない。転写因子の活性化を阻害するには核移行を阻害すればよい。それゆえ、タンパク質自体の欠損を伴わないのでオフターゲット効果を極力抑えられ、さらには阻害効果がマイルドである。よって副作用が少ないことが期待される。

主公表論文

  1. Sakiyama H. et. al. Regulation of Nuclear Import/Export of Carbohydrate Response Element-binding Protein (ChREBP), J. Biol. Chem., 283, 24899-24908, 2008
  2. Sakiyama H. et. al. The role of O-linked GlcNAc modification on the glucose response of ChREBP, Biochem. Biophys. Res. Commun. 26, 784-9, 2010
  3. Sato S. et. al. Metabolite Regulation of Nuclear Localization of Carbohydrate-response Elementbinding Protein (ChREBP): ROLE OF AMP AS AN ALLOSTERIC INHIBITOR. J. Biol. Chem., 291,10515-10527, 2016

知財情報

出願番号:特願2017-232175号

研究成果の活用・実用化(提案)

企業との協業により、ディスポーザブル製品として市販する。

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