うつ 精神疾患、動物モデル、マウス、遺伝・環境相互作用、エピジェネティクス、行動実験、行動科学

中枢

C57BL/6N系統のマウスに困難な水迷路学習課題を与えると、多くの被験体がプラットホームへの速やかな逃避という適応的対処行動を獲得して健常性を維持する一方、一部の被験体が、適応的対処行動の学習を徐々に放棄し、ヒトのうつ病と酷似した行動的絶望状態に陥る。

この行動的絶望状態に陥った個体の解析を進めたところ、以下のようなうつ動物モデルとしての高い妥当性が明らかとなった。
①表面妥当性
 ・対処可能な課題の解決と適応的学習を放棄
 ・自発活動性が低下 etc.
②構成妥当性
 ・脳内のいくつかの部位でモノアミン(セロトニン等)の濃度が変化
 ・海馬の神経細胞新生が抑制 etc.
③予測妥当性
 ・行動的絶望状態が抗うつ薬(三環系, SSRI, SNRI)によって選択的に改善
④その他
 ・行動的絶望状態が遺伝要因と環境要因の相互作用によって誘発

本実験系では、うつ的状態を示す個体の出現率は被験体の系統と課題の難易度に依存する。つまり、遺伝要因と環境要因の相互作用によって発症すると想定されているうつ病の背景メカニズムを検討するのに適した実験系である。また、モノアミン仮説をはじめとするうつの成因に関する様々な仮説と整合する特徴を多く備えている。

遺伝的に極めて相同性が高い近交系マウスを用いるにも関わらず、うつ的状態を示す個体と健常性を維持する個体が並行して得られる。そのため、健常な個体を比較対照とすることで、うつ的状態を示す個体の解析がより厳密に行える。

• 抗うつ効果が予想される化合物や天然由来成分の有効性評価
• うつとの関連が予想される因子を操作したモデルマウス(遺伝子改変マウス等)の行動評価

• うつの発症および抗うつ効果に関わる遺伝子群の探索
• うつの発症および抗うつ効果に関わるエピジェネティックなメカニズムの検討
• モノアミン仮説に留まらない新しいうつの成因に関する仮説の提起

鬱モデルマウス作製法(特許第4619823号)

1. Doe, N., Takahashi, T., & Kiriyama, M. (2010). Behavioral despair during a water maze learning task in mice. Experimental Animals, 59, 191-197.
2. 土江伸誉 (2017). マウスのモリス型水迷路学習課題における実験装置の条件設定の重要性　行動科学, 55(2), 1-11.