腫瘍関連マクロファージ、イトラコナゾール

悪性腫瘍

我々は抗真菌薬であるイトラコナゾールの臓器横断的抗腫瘍効果に着目し臨床研究及び基礎的検討を報告してきました。臨床研究では、複数のがん種においてイトラコナゾールにより予後が改善することが示唆されました(2014~2022)。また、子宮頸癌や子宮体癌細胞株を用いた基礎検討では異常亢進したAkt/mTORやHedgehogシグナルが抑制され腫瘍増殖が抑えられることがわかりました(2016~2017)。また、細胞内脂質輸送や細胞膜リン脂質組成への作用も確認しました(2022~2023)。同時期に他機関からも臨床研究での予後改善効果やがん細胞でのシグナル抑制効果、血管やリンパ管新生阻害、がん関連線維芽細胞を介する抗腫瘍作用が報告されました。
我々は、2015年から固形がんを対象としてイトラコナゾールのバイオマーカー探索及び作用機序解明のためトランスレーショナル研究（WOO試験)を実施しています。これは2019年に保険適応となったがん遺伝子パネル検査の受け皿試験として当院で実装化され、WOO試験への登録を含むターゲット治療群の予後改善効果を報告しています(2023)。基礎研究での脂質解析やWOO試験での中間解析（組織ゲノム及び発現変動解析）などから(2018)、腫瘍関連マクロファージ(TAM)に着目し、イトラコナゾールが腫瘍増殖に関与するM2 TAMを腫瘍を攻撃するM1 TAMに変化して癌増殖を抑制することを報告しました(2023)。

腫瘍関連マクロファージ(TAM)に着目し、イトラコナゾールが腫瘍増殖に関与するM2 腫瘍関連マクロファージ(TAM)を腫瘍を攻撃するM1 TAMに変化して癌増殖を抑制することを明らかにした点

• イトラコナゾールのがん治療薬としての研究で、世界で最も症例が多いWOO試験を実施し、その検体を有していること
• バイオマーカー探索だけでなく、新規治療ターゲットのためのゲノム、蛋白、代謝物を包括的に探索していること

現在市販されている免疫治療薬は約20%の効果にとどまり併用薬開発が喫緊の課題です。

TAMに対する新規ターゲット治療開発としても期待できます。

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1. Takimoto Y, Tsubamoto H, et al. Itraconazole modulates phospholipid levels in tumor-associated macrophages. Anticancer Res. 2023, 43 (5) 1981-1984
2. Ueda T, Tsubamoto H, et el. Comprehensive Genomic Profiling Detects Hereditary Cancers and Confers Survival Advantage in Patients With Gynaecological Cancers. Anticancer Res. 2023, 43 (5) 2091-2101
3. Takimoto Y, Tsubamoto H, et al. Itraconazole Repolarizes Tumor-associated Macrophages and Suppresses Cervical Cancer Cell Growth. Anticancer Res. 2023 Feb;43(2):569-580
4. Sawasaki M, Tsubamoto H, et al. First-Line Gemcitabine, Nab-Paclitaxel, and Oxaliplatin Chemotherapy With Itraconazole in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer: A Single Institution Experience. Anticancer Res. 2022, 42 (12) 6063-6069
5. Isono R, Tsubamoto H, et al. Itraconazole Inhibits Intracellular Cholesterol Trafficking and Decreases Phosphatidylserine Level in Cervical Cancer Cells. Anticancer Res. 2021, 41 (11) 5477-5480

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