潜在炎症、末梢免疫細胞、認知機能障害、RAGE

生活習慣病、糖尿病における認知機能障害の発症、予防に関する研究

血管内皮細胞を舞台に、終末糖化産物受容体 (RAGE)およびその切断による炎症シグナルの関連とそのメカニズムを明らかにした(Miyoshi A et al. FASEB J 33: 3575-3589, 2019)。
近年、肥満、糖尿病による認知機能障害の病態に免疫細胞や脳内炎症、脳血管炎症が関与することが報告されている。
我々は、これらの疾患背景にある潜在炎症を表現型とした少量LPS持続投与モデルを用い、RAGEを介した末梢免疫細胞の活性化制御機構が、脳内・脳血管炎症、認知機能障害を規定することを見出した(Ye D, Miyoshi A et al. Brain, Behavior, and Immunity 116; 329-348, 2024・図1)。
本研究課題では、上記の結果をもとに、より生理的な代謝異常モデルである高脂肪食負荷モデルを採用し、下記の各種遺伝子組換えマウス、キメラマウスを用いて、脳内炎症、認知機能障害の機序について検討している。
メタボリックシンドロームにおける腸－末梢免疫細胞－血管内皮－microgliaにおけるRAGE発現の意義と、その制御への知見を得ることを目指す。

・ 血管内皮特異的ヒトRAGE過剰発現マウス　→　血管内皮におけるRAGEの病態生理学的意義を検討可能
・ RAGE欠損マウス　→　RAGE欠損が及ぼす全身の影響を検討可能
・ キメラマウス：RAGE欠損マウスの骨髄をCD45.1マウスに移植　→　免疫細胞におけるRAGE欠損が及ぼす影響を検討可能
・ microglia、血管内皮特異的RAGE欠損マウス　→　microglia及び血管内皮におけるRAGEの病態生理学的意義を検討可能。

血管内皮細胞を舞台に、終末糖化産物受容体 (RAGE)およびその切断による炎症シグナルの関連とそのメカニズムを明らかにしたこと

これまでにRAGEに注目した臨床及び基礎研究を行っており、そのノウハウや種々のツールを有している。

• アデノウイルスを用いたヒトRAGE及びesRAGE過剰発現による実験系（in vitro、in vivo）
• RAGEの生体内作用の検証に有用なRAGE欠損マウス、骨髄移植を用いたキメラマウス、Alzheimer病モデルマウス、Cre-loxpシステムを用いた特異的RAGE欠損マウス

肥満、糖尿病による認知機能障害が解決すべき課題であり注目されている。本研究により、末梢免疫細胞、さらには脳内・脳血管炎症、潜在性炎症、認知機能障害におけるRAGEの関与を明らかにすれば、上記課題解決に繋がることが期待できる。

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1. Shoji T, Koyama H et al. Diabetes 55:2245-2255, 2006
2. Koyama H, Shoji T et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1: 147-153, 2007
3. Monden M, Shoji T, Koyama H et al. Diabetes 62:478-489, 2013
4. Miyoshi A, Shoji T, Koyama H et al. FASEB J 33: 3575-3589, 2019
5. Ye D, Miyoshi A, Shoji T, Koyama H et al. Brain, Behavior, and Immunity 116; 329-348, 2024