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アフィニティ樹脂による標的探索と低分子化合物による標的蛋白質分解誘導薬に関する研究

情報更新日 2020年6月22日

シーズ情報

キーワード

標的探索 アフィニティ樹脂 がん ユビキチン/プロテアソーム系 標的蛋白質分解誘導薬

分野

がん その他

概要

 近年、がんなどの創薬において、疾患の憎悪に関わる異常蛋白質を低分子化合物により分解する"標的蛋白質分解誘導薬"が注目されている。本研究者らと某製薬会社との共同研究において、新たな化合物がE3ユビキチンリガーゼ複合体の基質認識タンパク質であるDCAF15 と結合し、スプライシングファクターの一つであるCAPERαを選択的に分解誘導することで抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなった。即ち、化合物の結合がCAPERαのユビキチン化とそれに続く分解を促し、がん細胞の遺伝子発現やRNAスプライシングに支障を来たすことにより抗腫瘍作用を示す。

 本化合物の応用としては、例えば、別の疾患の標的化合物とリンカー等で組み合わせれば、標的蛋白質を選択的に減少させるハイブリッド型化合物への応用の可能性がある。

 また、今回の研究にも利用したが、本研究者らが独自に開発したアフィニティ樹脂AquaFirmusを用いた探索により、化合物の標的蛋白質を突き止めることに成功してきている。このアフィニティ樹脂は、以下の特徴(1)非特異的吸着が少ないこと、科学的に安定であること、(2)化学修飾・光切断リンカーを用いれば特異的に結合した活性のある蛋白質のみを精製することが可能であること、などと合わせ、標的蛋白質の探索に非常に有用性が高い。

何が新しいか?

『アフィニティ樹脂』は本研究者らが新た独自に見出した技術であり、『標的蛋白質分解』は新たなツールとなり得る。

他の研究に対する優位性は何か?

標的が不明の化合物に対し、標的探索のための『アフィニティ樹脂』を有し、その検証に『標的蛋白質分解誘導』をツールとできる可能性があること。

どのような課題の解決に役立つか?

標的が未知の開発医薬品の標的、あるいは標的蛋白質の複合体の探索などへの応用

標的蛋白質に特異的な分解誘導ツールやさらには治療薬の開発

関連する論文

  1. Uehara T, Mabuchi M, Tanaka A. et al. Selective degradation of splicing factor CAPERα by anticancer sulfonamides. Nat Chem Biol. 2017 ;13:675-680
  2. Mabuchi M, Shimizu T, Tanaka A. et al.  Improvement of solid material for affinity resins by application of long PEG spacers to capture the whole target complex of FK506. Bioorg. Med. Chem. Lett. 25, 2788-2792 (2015)
  3. Mabuchi M, Shimizu T, Tanaka A. et al Identification and purification of target protein using affinity resin bearing a photo-labile linker. Bioorg. Med. Chem. Lett. 25, 3373-3377(2015).
  4. 田中明人、馬渕美雪、清水忠、“アフィニティ樹脂を用いた生理活性物質のターゲット探索 ~化学的に安定で非特異的タンパク質吸着が少ない汎用的固相担体AquaFirmus™開発~”, MEDCHEM NEWS 25 (1), 38-44 (2015).
  5. Mabuchi M, Shimizu T, Ueda M, Sasakawa Y, Nakao S, Ueda Y, Kawamura A, Tsujikawa K, Tanaka A,  Improving the Bioavailability and Anticancer Effect of the PCA-1/ALKBH3 Inhibitor HUHS015 Using Sodium Salt, In Vivo, 29(1), 39-43 (2015).

参考図表

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研究者情報

氏名 田中 明人(タナカ  アキト)
所属 兵庫医療大学 薬学部 創薬化学
専門分野 有機化学 創薬化学
学内共同研究者 馬渕 美雪

企業との協業に何を期待するか?

製薬企業などで、標的が不明な開発医薬品・化合物などに関する共同研究

新たな標的を基にした治療薬に関わる共同研究

本研究の問い合わせ先

兵庫医科大学 学務部 研究協力課
E-mail: chizai@hyo-med.ac.jp
Tel: 0798-45-6488

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