抗肥満 生活習慣病　糖尿病　転写因子　ChREBP

循環器

　食生活や運動習慣の変化に伴って、肥満や糖尿病を含めたいわゆる生活習慣病は、先進国において近年増加の一途をたどり重大な問題となっている。過剰に摂取された糖質は速やかに単糖類に消化され解糖系を経て脂肪酸や中性脂肪に変換、蓄積される。糖質から脂肪酸合成経路には、多岐にわたる酵素群が関与しておりこれらの経路を担う酵素群は、翻訳後修飾や、ホルモン合成、分泌、栄養摂取などにより制御されている。

　転写因子ChREBP (carbohydrate response element binding protein) は解糖系の律速酵素のひとつであるL-PK (Liver-type Pyruvate Kinase) や脂質合成系のFAS (Fatty Acid Synthase)、ACC (Acetyl CoA Carboxylase) の転写を調節していることが報告されている。しかしながら、ChREBPには不明な点がまだまだ多く残されており、特にChREBP自体の調節メカニズムがよく分かっていないのが現状である。

　我々は、ChREBP欠損（KO）マウスの解析を行ったところ、KOマウスは高ショ糖食下で抗肥満効果（体重増加と血糖値増加の抑制）を発揮するという知見を得た。従って、ChREBPの活性化を阻害すれば、生活習慣病に伴う種々の病態を改善できる可能性があると予想される。ChREBPの活性化にはまず核内への移行が必須であるが、核移行のメカニズムには輸送タンパクであるimportinとの結合が不可欠である。我々は、ChREBPとimportinとの結合を阻害する化合物を取得し、ChREBPに結合することを確認した。現在、本化合物をツール化合物として、ChREBPの創薬標的としての妥当性検証を行っている。

ChREBPを創薬標的としていること、小腸において糖の吸収を抑制していること

血糖値の異常、脂質異常の改善に加え、抗肥満薬としての効果が期待される

転写因子をターゲットとしているので、タンパク自体の発現量に影響しない（量的コントロールではない）

ChREBPの転写活性化阻害剤（核内移行を阻害）は、抗肥満・血糖値改善・脂質異常の改善を示す、メタボリックシンドローム・2型 糖尿病の新たな治療薬となりうる

1. 特許出願公開番号：特開2019-099550
2. 発明の名称：『スクロース吸収阻害剤、ChREBP阻害剤およびその利用』

1. Sakiyama H. et. al. Regulation of Nuclear Import/Export of Carbohydrate Response Element-binding Protein (ChREBP), J. Biol. Chem., 283, 24899-24908, 2008
2. Sakiyama H. et. al. The role of O-linked GlcNAc modification on the glucose response of ChREBP, Biochem. Biophys. Res. Commun. 26, 784-9, 2010
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Regulation+of+Nuclear+Localization+of+Carbohydrate-response+Element-binding+Protein+(ChREBP)%3A+ROLE+OF+AMP+AS+AN+ALLOSTERIC+INHIBITOR