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兵庫医科大学医学会

内科学(呼吸器科)

講座(部署)紹介

癌をはじめとする悪性新生物は日本人の死因の第1位であるが、その中でも肺癌による死亡は最も多く、極めて悪性度の高い癌種の一つである。近年のドライバー癌遺伝子がコードする蛋白を標的とした小分子阻害剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤といった分子標的治療薬の進歩により、特に非小細胞肺癌の内科的治療の成績は劇的に向上したが、依然として内科的治療のみでは治癒に導くことは困難である。また、肺癌全体の15%程度を占める小細胞肺癌については治療法が約30年に渡ってほとんど進歩していない。

そして、希少疾患ではあるが、20世紀のアスベストの大量使用によって今なお患者数が増加している悪性中皮腫についても、新たな治療法の確立が喫緊の課題となっている。

このように、原発性肺癌・悪性中皮腫を始めとする呼吸器悪性腫瘍を主題に、基礎および臨床研究を積極的に推進している。

研究の現状

概要

上記の背景を鑑み、当科では、

  1. 癌幹細胞を標的とした、肺癌の治癒を目指した治療法の開発
  2. 小細胞肺癌に対する新たな分子標的治療法の樹立
  3. 悪性胸膜中皮腫に対する免疫療法の確立
を研究テーマとして、基礎実験と実臨床の橋渡しを担うトランスレーショナルリサーチを展開している。

主題

『基礎研究』

  1. 癌幹細胞を標的とした、肺癌の治癒を目指した治療法の開発:
    肺癌をはじめとする固形癌においては組織内での不均一性(heterogeneity)が強く、ドライバー癌遺伝子がコードする蛋白を標的とした小分子阻害剤をどれほど大量に投与しても生存可能な細胞集団(drug-tolerant persisters:DTPs)が一定の割合で含まれている。その耐性機序として、最も重要なのが新たな耐性遺伝子変異の獲得であり、DTPsが長期間の小分子阻害剤への曝露により新たな耐性遺伝子変異を獲得する前に、DTPs特異的に活性化している分子を標的とした治療を行うことで、DTPsを根絶させて肺癌を治癒に導きたいと考えている。
  2. 小細胞肺癌に対する新たな分子標的治療法の樹立:
    小細胞肺癌に関するこれまでの我々の研究で、CXCL12/CXCR4経路は転移の促進に関与しており(Kijima T, Cancer Res. 2002;62:6304-11, J Cell Mol Med. 2003;7:157-64)、その阻害は転移の抑制効果を期待できること(Otani Y. FEBS Lett. 2012;586:3639-44)、HER2阻害剤であるlapatinibとtrastuzumabはそれぞれABCトランスポーター阻害と抗体依存性細胞障害活性を通して、抗癌剤耐性を克服できること(Minami T. Mol Cancer Ther. 2012;11:830-41, Minami T. Sci Rep. 2013;3:2669)を示してきた。しかしながら、増殖速度の速い小細胞肺癌の進行を止めるには抗体依存性細胞障害活性などだけではなく、T細胞を介した獲得免疫の活性化も不可欠であると考えている。小細胞肺癌における新たな分子標的治療法の樹立を目指し、抗腫瘍免疫をフル活用する方法を研究している。
  3. 悪性胸膜中皮腫に対する免疫療法の確立:
    腫瘍微小環境を構成する主たる細胞の一つである腫瘍関連マクロファージ(tumor-associated macrophage: TAM)に注目して現在解析を進めている。アスベストを貪食したTAMは、腫瘍の「進展」にも影響を与えており、これを標的とすることで、悪性胸膜中皮腫に対する新たな免疫療法の開発につながると考えられる。

『臨床研究』

  1. 悪性胸膜中皮腫患者を対象としたGEN0101の腫瘍内及び皮下投与と、化学療法剤の静脈内投与の併用療法の安全性及び有効性評価のための多施設共同医師主導治験 (第II相)
    【大阪大学と共同研究の医師主導治験】
  2. 既治療悪性胸膜中皮腫に対するCPT-11+Gemcitabineの有効性と安全性の検討
  3. ONO-4538 第II相試験 悪性中皮腫を対象とした多施設共同非盲検非対照試験
  4. ALK 陽性肺癌に関するレトロスペクティブ研究
  5. 既治療進行非小細胞肺癌に対する抗PD-1抗体およびドセタキセル+ラムシルマブの有効性と安全性の検討
  6. 進行非小細胞肺癌に対するPD-1阻害薬投与後の化学療法の有効性や安全性を検討する後方視的多施設研究
  7. 進行性固形がん患者を対象にバイオマーカーを評価することを目的としたMK-3475の臨床試験(KEYNOTE-158)
  8. PBMC immunological biomarkerで判別した既治療進行期非小細胞肺癌に対するニボルマブの第II相試験
  9. 進行再発肺腺癌におけるゲフィチニブとエルロチニブのランダム化第III相試験のPFSとOSの追加解析(WJOG5108LFS)
  10. EGFR遺伝子変異陽性進行非扁平上皮非小細胞肺癌に対するゲフィチニブ単剤療法とゲフィチニブにシスプラチン+ペメトレキセドを 途中挿入する治療とのランダム化比較試験(JCOG1404/WJOG8214L)

自己評価・点検及び将来の展望

肺癌・悪性中皮腫などの呼吸器悪性腫瘍や胸膜疾患を研究テーマとして、基礎から臨床に至る幅広い研究を推進してきている。これらの成果は欧米の学術誌に発表することで評価を得ており、海外へ向けた情報発信が重要と考える。特に、中皮腫をテーマとした研究は豊富な症例数を背景として質の高いトランスレーショナルリサーチが展開できるものと考えている。今後、これまでの研究成果をさらに発展させ、慢性閉塞性肺疾患やアレルギー性肺疾患などの病態解明にも役立てていくことを予定している。


木島 貴志 主任教授
責任者| 木島 貴志(主任教授)
准教授| 栗林 康造、横井 崇
講師| 高橋 良、南 俊行、三上 浩司
TEL| 0798-45-6596
FAX| 0798-45-6597

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