研究シーズ集
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兵庫医科大学医学会

IL-18による免疫制御に根差した免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍効果増大とその機序に関する研究

関連疾患・研究領域 がん、感染症、神経変性疾患(AD,PD)など
所属部署名
(医科あるいは医療)
腫瘍免疫制御学
研究代表者 岡村 春樹
研究実施者
(研究内容照会先)
岡村 春樹
検索キーワード IL-18、がん免疫療法、インフラマソーム、免疫チェックポイント阻害薬

研究概要

IL-18はT細胞やNK細胞によるIFN-γ産生を誘導する因子として発見され、炎症性サイトカインと見なされてきたが、研究が進むにつれて、このサイトカインは骨髄系、非骨髄系細胞を問わず、代謝の調節、恒常性維持、ストレス応答、生存促進、増殖などにおいて生物学的に重要な役割を持つことがわかってきた。
IL-18は多くのサイトカインと異なり、シグナルペプチドを持たず、がんやウイルス感染、活性酸素などの様々なストレスを感知して細胞内で形成されるインフラマソームの構成蛋白であるCaspase-1によってIL-18前駆体から活性型IL-18に変換されることもこのことと関連している。

我々は免疫系細胞においてはIL-18が活性化されたCD8T,γδT, NK細胞などの生存、増殖を著しく促進することを観察し、腫瘍免疫におけるeff ector lymphocyte のpopulationを大きくすることによって抗腫瘍効果を高めるのではないかと考えた。実際、がんモデル動物を用いて調べてみると、IL-18ががん免疫治療薬として期待されている抗PD-L1, 抗CTLA4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を顕著に高めることが証明された(J Clinical Cancer Res, 2016)。
またその後の研究によって抗PD-1抗体との併用によっても効果の増強が確認された。 一方免疫チェックポイント阻害薬には有害事象として自己免疫疾患様の副作用が現れることがあるが、マウスなどの動物モデルでは、そのような症状は現れにくい。

我々はがん移植動物モデルにおいて免疫チェックポイント阻害薬によって強くはないものの明確な肝障害がおこること、IL-18と併用することによって障害が抑制されることを観察、IL-18による有害事象の軽減の可能性も確認している。
一方、IL-18の治療応用については以前米国で、IL-18単独あるいは化学療法剤との併用効果について治療研究が行われた経緯があり、IL-18の安全性については認められたものの、有意な抗腫瘍効果は認められなかったことが報告されている。
しかしながら、IL-18と免疫チェックポイント阻害薬との併用効果については調べられていなかった。 このような経緯と動物モデルを用いた研究の結果をふまえて、免疫チェックポイント阻害薬とIL-18の併用によるがん免疫治療の研究が必要であることが示され、治験用の組み換え体IL-18の製造が急がれている。

科学的アピールポイント(独創性・進歩性・新規性等)

本研究成果は、腫瘍免疫によるがん抑制の基盤である免疫チェックポイント阻害薬と、IL-18を併用させることで主薬効の拡大、延命効果が見込めることを示したものである。その一方で、正常組織に対する保護作用によって、阻害薬による免疫寛容解除が引き起こす副作用発現のリスクも低減され、実臨床における有効性と安全性の課題を同時に解決できる知見として、実用化が期待される。

主公表論文(これまでの研究実績)

Clinical Cancer Research 2016 Jan 11: Augmentation of Immune Checkpoint Cancer Immunotherapy with IL-18. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016 Aug 1: Dysfunction of mitochondria and deformed gap junctions in the heart of IL-18-deficient mice.

研究成果の活用・実用化(提案)

既に臨床使用されている免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍効果(延命効果)における限定的な薬理効果を、IL-18を併用する ことで格段に向上させるとともに、免疫チェックポイント阻害薬がもたらす自己免疫様有害事象発現というディレンマを解消し、 大きな臨床効果が生まれるものと期待される。

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