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兵庫医科大学医学会

リボソーム蛋白質発現変異マウスに見られる、性別に依存し老化により自然発症する肝細胞癌と全身性エリテマトーデス症候群の病態メカニズムの解明と該疾患分子標的治療法の開発

関連疾患・研究領域 癌関連および自己免疫疾患関連(肝細胞癌と全身性エリテマトーデス症候群)
所属部署名
(医科あるいは医療)
病理学 病理診断部門
研究代表者 廣田 誠一
研究実施者
(研究内容照会先)
西浦 弘志
検索キーワード 老化、自然免疫、獲得免疫、チェックポイント蛋白 質、サイトカイン

研究概要

これまでの知見(1);我々は、以下に示すように胸腺の生理的萎縮に伴う獲得免疫機構の老化が癌発症の一要因であることを証 明した。獲得免疫機構:❶;骨髄系の抗原提示細胞はリンパ系細胞を定常化/活性化する調節リガンドとしてCD80/86とPDL1/ L2を常時発現。❷;リンパ系細胞はCD80/86からのシグナルを正と負に伝達する受容体としてCD28とCTLA-4を常時発現。老化獲得免疫機構:❶;リンパ系細胞は骨髄系細胞の転写因子を作動しPD-L1/L2のシグナルを負に伝達する受容体としてPD-1を発現。❷;癌細胞はPD-1を発現する老化リンパ球を負に制御するPD-L1/L2を発現。❸;PD-1またはCTLA-4欠損はマウスに自己免疫疾患の発症を誘導した。これまでの知見(2);マクロファージのアポトーシス細胞処理機構の低下が自己免疫疾患発症の一要因と判明した。老化自然免疫機構:❶;骨髄系のマクロファージはリンパ系細胞の転写因子を作動しCTLA-4を発現。これまでの知見(3);IL-18がNK細胞とTh1細胞の活性化の一要因との以下の証左を得た。Th1型免疫応答 機構:❶;T、B、NK細胞、マクロファージに作用してIFN-γ産生を誘導。❷;PD-1への分子標的療法の効果の維持と副作用の軽減を示唆。(解決すべき技術課題;PD-1への分子標的療法の効果と副作用を実験動物で再現する至適なモデルがないため、 これを考案し作出する必要がある。)新規発見(1);マクロファージのRP S19多量体を介したアポトーシス細胞処理機構の低下が♂マウスに肝細胞癌と♀マウスに全身性エリテマトーデス症候群の発症を誘導した。(2);全身臓器に浸潤するリンパ系細胞にPD-1が発現する。(3);骨髄系のマクロファージにCTLA-4が発現した。これらの知見を統合、解析し、老化に伴い顕性化する免疫応答不全の機構の解明とその是正を基軸に、該疾患治療法の発見を目指し研究展開している。

科学的アピールポイント(独創性・進歩性・新規性等)

CTLA-4による老化自然免疫機構とPD-1による老化獲得免疫機構を備えたモデルマウスを用いて、新規の自己膠原病と癌発 生機構を解析し、その治療法を開発する。

主公表論文(これまでの研究実績)

  1. Nishiura H., et al. Biochem. Biophys. Rep., 2016, 70-76, DOI: 10.1016/j.bbrep.2016.05.006.
  2. Nishiura H., et al. Immunobiology, 220, 1085-1092. 2015.
  3. Nishiura H., et al. Exp. Mol. Pathol., 97, 241-246. 2014.

知財情報

平成24年7月1日
国際出願番号:「PCT/JP2011/061057」(承認済)
発明の名称: 「血球成熟促進活性を有する物質のスクリーニング方法」

研究成果の活用・実用化(提案)

  1. ;CTLA-4を発現する老化マクロファージの解析。
  2. ;PD-1への分子標的療法の副作用機構の解析。
  3. ;PD-1への分子標的療法の副作用を軽減するIL-18の機構解析。

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