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【悪性中皮腫 ゲノム・遺伝子研究】
 独自設計した手法により、染色体3p21領域に 複数の非連続した欠損があることが判明

 兵庫医科大学 遺伝学講座 助教 吉川良恵の研究グループは、アスベストが主たる要因で発症する悪性中皮腫の染色体3p21領域(図1)に、複数の非連続した欠損があることを明らかにし、米国アカデミー紀要(Proceedings of the National Academy of Sciences)2016年11月10日電子版に論文が掲載されました。

 遺伝子変異は、塩基の配列の変化を確認することで判明します。近年は、10塩基以下の変異を見ることを得意とする次世代シーケンサーを用いて解析することが主流であり、 「癌患者一人当たりに検出されるたんぱく質に変化を与える変異個数」のグラフにもあるとおり、悪性中皮腫による遺伝子変異は他の癌に比べて少ないとされてきました(図2)。 しかし、悪性中皮腫は画期的な治療法が見つかっておらず予後不良な病気であることから、本研究グループは遺伝子変異が過小評価されていると仮説を立て、別の手法と組み合わせて解析を行うことにしました。

疾患別遺伝子変異個数図2

染色体3p21領域図1

 その手法とは、30~3000塩基の配列変化を見つけるために独自で設計した、高解像度アレイCGH(※)です。

 着目したのは、染色体3p21領域。この領域は、染色体1本が欠損しやすいことが吉川や複数の研究報告で既に分かっていたため、詳細に解析することにしました。また、共同研究者であるハワイ大学がんセンターのCarbone博士などが発表した家族性悪性中皮腫の原因遺伝BAP1が掲載されています。

 高解像度アレイCGHによって、悪性中皮腫の染色体3p21領域の遺伝子におけるコピー数変化を解析したところ、特定の領域によって、1本のみならず2本ともが欠損し、激しいゲノム再構成が生じていることが判明(図3)。よって、悪性中皮腫の遺伝子変異が過小評価されていたことが明らかになりました。

 また、本研究では、米・ニューヨーク大学心胸郭外科から提供された検体も解析し、同様の結果が出たため、当該ゲノム変化は人種によらない普遍的な変化であることも示されました。 今回は3p21領域に特化して解析しましたが、近年開発される抗がん剤は、特定の遺伝子産物を標的としてがん細胞を攻撃する薬であるため、悪性中皮腫の新たな治療法の開発につながるよう、他の領域についても今後調査していきます。


※ゲノム微細領域のコピーの変化(欠損、増幅)を測定する方法。CGHは比較ゲノムハイブリダイゼーション(comparative genomic hybridization)の略。

図3

本研究のポイント
  • 悪性中皮腫に罹患すると、(1)染色体3p21領域が粉砕されること、(2)粉砕後に修復しようと働きかけるも部分的に欠損し元とは異なる塩基配列になることが分かった。
  • 独自に開発した手法(高解像度アレイCGH)を用いることで、悪性中皮腫の治療法開発のヒントとなる遺伝子変異を見つけることができた。
  • 日本人とアメリカ人ともに染色体に欠損が見られたため、人種によらない普遍的な遺伝子変異であることが分かった。
  • 次世代シーケンサーでは見ることの困難な遺伝子変異があるため、次世代シーケンサーによる解析に極度に依存している現状は良いとは言えず、より幅広く詳細なゲノム解析が必要であることが明確になった。
掲載論文について

論題

High-density array-CGH with targeted NGS unmask multiple noncontiguous minute deletions on chromosome 3p21 in mesothelioma

論文著者名

(兵庫医科大学)吉川良恵、江見充、玉置(橋本)知子、大村谷昌樹、佐藤鮎子、辻村亨、長谷川誠紀、中野孝司、(ニューヨーク大学心胸郭外科)Pass HIら2名(ハワイ大学がんセンター)Carbone Mら10名

研究費等の出処

科研費基盤(C)24590715 & 15K08658 (玉置(橋本)知子)、25460710 (江見充), 26460689 (吉川良恵)兵庫医科大学教員助成金2015 (吉川良恵)他

掲載誌

Proceedings of the National Academy of Sciences (米国科学アカデミー紀要) 2016年11月10日電子版搭載

>>本研究の詳細については こちら をご覧ください

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